Biological mechanisms underlying the genetic association of chromosome 1q22 with gastric cancer susceptibility
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摘要:目的 探索染色体1q22区域易感基因在胃癌发生中的作用和机制。方法 基于genotype-tissue expression（GTEx）数据库，鉴定候选易感基因；通过人群样本进行基因差异表达分析，并通过细胞和动物实验探究易感基因在胃癌发生中的作用；通过全转录组测序探究候选易感基因在胃癌发生中参与的下游通路和机制。结果 表达数量性状基因座（expression quantitative trait loci，eQTL）分析证实rs760077基因型与THBS3、GBA和GBAP1基因的表达水平均显著相关（P值分别为1.20×10-21，1.80×10-4和3.49×10-17）。差异表达分析和功能学实验证实GBAP1在胃癌组织中呈现高表达状态，并且敲低GBAP1后能够显著抑制胃癌细胞增殖能力。全转录组测序表明GBAP1能够影响PHGDH、PSAT1和PSPH基因的表达水平并参与包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢和一碳代谢在内的多种代谢通路。结论 本研究证实1q22区域的遗传变异可以通过调控促癌基因GBAP1的表达，影响氨基酸合成代谢通路关键酶基因PHGDH、PSAT1和PSPH的表达，从而促进胃癌的发生。Abstract:Objective To elucidate the mechanisms of susceptibility genes on chromosome 1q22 for gastric cancer (GC) development.Methods Using the genotype-tissue expression database, the associations between independent effect loci and the expression levels of genes around the loci were analyzed. For the candidate susceptibility genes, differential gene expression (DGE) analysis was performed using population samples. The role of the susceptibility genes in the development of GC was explored through in vitro and in vivo experiments. The downstream pathways and mechanisms involved in the pathogenesis of GC were further explored through RNA sequencing.Results Expression quantitative trait loci (eQTL) analysis confirmed that the rs760077 genotype was significantly correlated with the expression levels of THBS3, GBA, and GBAP1 (P-values were 1.20×10-21, 1.80×10-4, and 3.49×10-17, respectively). DGE analysis and cell phenotype experiments confirmed that GBAP1 was highly expressed in GC tissues. The knockdown of GBAP1 significantly inhibited the proliferation of GC cells and reduced the growth of xenograft tumors in nude mice. RNA sequencing showed that GBAP1 could affect the expression levels of PHGDH, PSAT1, and PSPH and participate in various metabolic pathways, including those involved in glycine, serine, threonine, and carbon metabolism.Conclusions This study confirmed that genetic variation in the 1q22 region could affect the expression of PHGDH, PSAT1, and PSPH, which code for key enzymes in amino acid synthesis, by regulating the expression of the pro-oncogene GBAP1, thereby promoting the occurrence of GC.
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Keywords:
- gastric cancer (GC) /
- 1q22 region /
- susceptibility /
- GBAP1 /
- metabolism
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胃癌是一种慢性复杂性疾病，也是人类最常见的恶性肿瘤之一。在全世界范围内，其发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第五位和第三位[1]，而其中将近一半的新发病例和死亡病例发生在中国[2]。流行病学研究已表明，胃癌是环境因素与个体遗传因素长期相互作用的结果。其中导致东亚地区胃癌高发的主要环境因素包括幽门螺旋杆菌（Helicobacter py- lori，H.pylori）感染[3]、摄入大量的腌制和硝化食品[4]以及烟草暴露[5]等。然而，不同的个体对环境暴露的反应存在易感性差异，例如在H.pylori感染者中，最终仅1%~2%的感染者会发展成为胃癌。这种易感性差异目前被认为是由个体遗传因素所决定的[6]。
近十余年来，全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）已鉴定了10余个胃癌遗传易感位点[7-15]。其中，1q22为中国人群GWAS所鉴定的胃癌易感区域，研究证实该区域的易感位点rs4072037，其次要等位基因G能够显著降低个体的胃癌发病风险[8]。近期，本研究组基于4项胃癌GWAS的分析发现[15]，与胃癌发生关联效应最强的遗传变异为rs760077，该位点与rs4072037存在高度连锁，精细定位研究（fine-mapping）也提示该区域仅存在唯一的独立关联信号，然而该区域影响胃癌发生的机制尚未完全阐明。因此，本研究旨在探索染色体1q22区域遗传变异影响胃癌发生风险的机制。
1. 材料与方法
1.1 生物信息学分析
本研究通过Ensembl GRCh37数据库（http://grch37.ensembl.org/index.html）获得rs760077上下游1Mb范围内基因信息，并根据GTEx公共数据库（V8版本）（http://www.gtexportal.org/home/）中324例正常胃组织的基因型和表达数据，计算rs760077基因型与该范围内各基因表达水平之间的表达数量性状基因座（expression of quantitative trait loci，eQTL）关系。此外，本课题组从肿瘤基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）网站下载了经正态性转化后的胃癌样本基因表达（expectation maximization normal- ized read counts，RSEM）数据，分析候选易感基因在胃癌组织和癌旁组织的差异表达情况。
1.2 生物功能学实验
在细胞水平，采用购置于EXIQON公司的ASO敲低各胃癌细胞系GBAP1表达，使用Cell Counting Kit- 8（CCK-8）试剂检测不同处理组细胞的增殖情况；同时以单克隆细胞生长情况来反映不同处理组细胞的增殖情况。在小鼠水平，将5×106个对照组和敲低组细胞分别注射到裸鼠双侧腋下；随后每隔3~4天用游标卡尺测量肿瘤体积；待荷瘤3周后，将裸鼠注射麻药后拍摄总体成瘤情况照片，行颈椎脱臼法处死裸鼠后剥离皮下瘤组织；对剥离的各组肿瘤进行拍照、称重并记录。本研究动物实验得到南京医科大学伦理委员会的批准，所有动物实验相关操作均根据南京医科大学动物政策与福利委员会准则进行。
1.3 全转录组测序及通路富集分析
针对候选易感基因GBAP1，在胃癌细胞BGC823上，对敲降组和对照组（ASO敲降组和对照组三平行共6个样本）提取总RNA并送至上海烈冰科技公司进行全转录组测序。利用HTSeq对测序数据进行标化得到各组基因标化表达（fragments per kilobase per million，FPKM）数据后，根据Fold Change值将上调大于1.5以及下调小于0.5，并且差异结果P值经过False Discovery Rates（FDR）校正后小于0.05的基因，纳入受GBAP1影响的候选差异表达基因并进行通路富集分析。
1.4 统计学分析
THBS3、GBA、GBAP1基因差异表达计算采用Student's t检验和配对t检验。本研究所有涉及的细胞实验均重复3次，结果以均数±标准差的形式表示，用两独立样本t检验进行结果分析，并采用GraphPad Prism 6软件绘图，所有统计检验均为双侧检验，假设检验水准α=0.05。统计分析使用R3.2.3和Plink1.9软件完成。以P＜0.05为差异具有统计学意义
2. 结果
2.1 染色体1q22区域候选易感基因的筛选
本研究通过GTEx数据库中324例正常胃组织的基因型和基因表达数据，对rs760077及其上下游1Mb范围内的所有基因进行eQTL分析。如表 1所示，在72个基因中，THBS3、GBAP1、GBA、FAM189B、RP11- 263K19.4、RUSC1- AS1、RP11- 263K19.6、SYT11和MTX1等基因的表达水平与rs760077基因型存在显著关联（P＜0.05），而仅与THBS3、GBAP1、GBA基因的关联达到Bonferroni多重校正的标准（0.05/72，P＜6.94×10-4），其中rs760077的A等位基因在显著降低THBS3表达的同时（P=1.20×10-21，图 1A），也能够显著增加GBA（P=1.80×10-4，图 1B）和GBAP1（P=3.49× 10-17，图 1C）的表达水平，提示THBS3、GBA、GBAP1可能是1q22区域的候选易感基因。
表 1 在正常胃组织中rs760077基因型与周围基因表达水平关联
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图 1 rs760077基因型与TH⁃BS3、GBA、GBAP1表达水平关联及差异表达情况A：在正常的胃组织（n=324）中，rs760077的A等位基因与更低的THBS3表达相关；B：在正常的胃组织（n=324）中，rs760077的A等位基因与更高的GBA表达相关；C：在正常的胃组织（n=324）中，rs760077的A等位基因与更高的GBAP1表达相关；D：胃癌组织中THBS3 mRNA水平与癌旁组织相似；E：胃癌组织中GBA mRNA水平显著高于癌旁组织；F：胃癌组织中GBAP1 mRNA水平显著高于癌旁组织[上方为配对检验结果（32对），下方为成组检验结果（413例胃癌vs. 32例癌旁）]2.2 染色体1q22区域候选易感基因的功能学研究
为探究候选易感基因THBS3、GBA和GBAP1在胃癌发生中的潜在作用，本研究首先基于TCGA数据库中胃癌表达数据，在胃癌组织和癌旁组织中对3个基因分别进行配对和成组的差异表达分析。结果发现无论在配对还是成组分析中，THBS3在胃癌组织和癌旁组织中均没有明显差异（图 1D, 1G），而GBA和GBAP1在胃癌组织中均呈现高表达状态，其中GBAP1的差异更为显著（图 1E，1F，1H，1I），提示GBAP1可能在胃癌发生过程中发挥着重要作用。
为明确GBAP1的生物学功能，本研究通过ASO技术在胃癌细胞系BGC823和SGC7901中敲低GBAP1，发现与对照组相比，敲低组胃癌细胞增殖能力明显减弱（图 2）。随后，本研究利用慢病毒构建的GBAP1稳定低表达胃癌细胞株，进行了裸鼠体内荷瘤实验。结果再次表明，相较于对照组，两组稳定敲低组的细胞在裸鼠皮下成瘤能力均显著减弱（图 3），进一步证实了GBAP1在胃癌发生中发挥的促癌基因作用。
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图 2 GBAP1在胃癌细胞BGC823和SGC7901中的体外表型A：左侧为RT-PCR验证ASO在BGC823敲低GBAP1表达的效率；中间为BGC823敲低GBAP1后，其CCK-8增殖曲线结果；右侧为BGC823敲低GBAP1后，其克隆形成能力结果；B：左侧为RT-PCR验证ASO在SGC7901敲低GBAP1表达的效率；中间为SGC7901敲低GBAP1后，其CCK-8增殖曲线结果；右侧为SGC7901敲低GBAP1后，其克隆形成能力结果；*P<0.05，**P< 0.01，***P<0.001![]()
图 3 GBAP1敲低的体内荷瘤表型结果A，D：敲低GBAP1后，体内荷瘤的增殖能力减弱；B，E：对照组与敲低GBAP1组的剥离移植瘤照片；C，F：敲低GBAP1后，剥离移植瘤的重量显著低于对照组；**P<0.01，***P<0.0012.3 染色体1q22区域易感基因GBAP1在胃癌发生中参与的下游机制
为了深入探究GBAP1在胃癌发生中参与的下游机制，本研究在胃癌细胞敲低GBAP1后进行了全转录组测序。结果发现与对照组相比，以Fold Change值上调>1.5以及下调＜0.5，并且经FDR校正后P＜0.05为标准，在GBAP1敲低组中共筛选出1 141个差异表达基因，包括表达明显上调的401个基因和740个表达显著下调的基因（图 4A）。鉴于GBAP1在胃癌组织中呈现高表达状态并且促进胃癌细胞增殖能力，因此本研究着重对与GBAP1存在正相关关系的基因（即在GBAP1敲低组中表达显著下调的740个基因）进行了后续通路富集分析。结果证实这些基因显著富集于氨基酸生物合成及包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢和一碳代谢等多种代谢通路（图 4B），提示GBAP1能够显著改变肿瘤细胞的代谢合成途径。
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图 4 GBAP1的转录组测序及下游基因共表达A：GBAP1敲低组与对照组的差异表达基因热图（上调基因401个；下调基因740个）；B：740个下调基因富集的前10个通路；C：RT-PCR验证GBAP1敲低后，氨基酸合成代谢通路关键酶基因PHGDH、PSAT1和PSPH的表达水平降低；D-F：TCGA数据库胃癌组织中（n=413），GBAP1表达与（D）PHGDH、（E）PSAT1和（F）PSPH表达的相关关系；*P<0.05，**P<0.01本研究随后针对同时参与这几条代谢合成通路的关键酶基因PHGDH、PSAT1和PSPH进行检测，证实GBAP1在敲低后，这三个关键酶基因的表达均显著下降（图 4C）。此外，本研究利用TCGA胃癌组织表达数据，也同样发现GBAP1的表达水平与PHGDH、PSAT1和PSPH的表达水平均存在正相关关系，其中与PHGDH和PSPH的关联均达到统计学检验水平（图 4D，4E，4F）。
3. 讨论
尽管研究者们通过GWAS已成功鉴定了10余个胃癌遗传易感位点[7-15]，但相较于其他肿瘤（如肺癌、乳腺癌），胃癌目前发现的易感位点仍然较少，仅能解释其中部分的遗传性状。此外，胃癌GWAS鉴定的易感遗传变异绝大多数都位于染色体非编码区，受这些遗传变异调控的易感基因仍有待进一步探索[16]。针对易感区域，为寻找候选易感基因，研究者往往通过eQTL分析，以无偏倚的方式评估易感位点与其周围各基因表达水平之间的关联。例如，最近的一项研究显示，在前列腺癌的100个易感区域内，有40个区域的易感位点至少与所在区域的一个基因存在eQTL关联；同时在63个新发现的致病位点中，有35个同样存在一致的eQTL关联[17]。本研究针对染色体1q22区域的eQTL分析发现，易感位点rs760077的A等位基因在显著降低THBS3表达的同时，也能够显著增加GBA和GBAP1的表达水平，而与既往认为是该区域易感基因的MUC1表达无显著关联（P=0.767），表明该区域的易感位点也可能通过影响GBA或GBAP1而发挥生物学作用。本研究通过后续差异表达分析和功能学实验证实GBAP1在胃癌组织中呈现高表达状态，并且能够显著增强胃癌的增殖能力，可能是该区域的真正致病性易感基因。
GBAP1于1990年首次测序认定为是葡萄糖基神经酰胺酶β（GBA）的假基因[18]，是一种不具备编码能力的长链RNA。Ma等[19]从基因组甲基化角度出发，证实位于GBAP1启动子区的rs2990245通过影响启动子甲基化水平从而调控GBAP1表达。鉴于该位点与本研究鉴定的独立关联位点rs760077存在高LD关系（r2=0.87），其可能是该区域的致病性功能位点。此外，该团队还证实GBAP1可以竞争性的结合miRNA- 212-3p从而增加GBA的表达，然而其未对GBAP1本身及其下游机制开展深入研究，仅采用GBAP1过表达质粒转染胃癌细胞，证实GBAP1可以促进胃癌细胞的增殖能力[19]。与该结果一致，本研究通过ASO和shRNA方法从细胞系和裸鼠体内两方面系统验证了GBAP1在胃癌发生中的促癌作用。
越来越多的证据表明氨基酸合成代谢是肿瘤细胞维持其活性并进一步增殖和转移的关键通路[20-22]。其中，3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）[23]、磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）[24]和磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）[25]，是氨基酸合成代谢的关键酶，参与多种恶性肿瘤的发生发展过程[26-28]。本研究通过转录组测序证实，受GBAP1影响的基因显著富集于氨基酸生物合成及包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢和一碳代谢等多种代谢通路，并且其能够调控PHGDH、PSAT1和PSPH的表达水平。因此，GBAP1可能是通过影响氨基酸合成代谢通路从而促进胃癌细胞的增殖能力。
综上所述，本研究结果发现，染色体1q22区域的易感位点可能通过调控易感基因GBAP1表达，促进关键酶基因PHGDH、PSAT1和PSPH的表达水平，从而激活丝氨酸等氨基酸合成代谢通路，增强细胞增殖能力，并最终促进了胃癌的发生。本研究是对既往研究的深入探索，进一步明确了染色体1q22区域的易感机制，为胃癌的早期预防和诊断提供了重要线索。然而，本研究也存在一些不足之处：首先，本研究基于GTEx数据库中欧美人群的正常胃组织数据进行了eQTL分析，由于人群间存在异质性，后续需要利用中国人群的数据进行深入研究；其次，本研究初步揭示了GBAP1在胃癌发生中的作用及潜在的生物学机制，但其确切的下游机制及其对胃癌相关危险因素的应答机制仍需进一步的深入研究。
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图 1 rs760077基因型与TH⁃BS3、GBA、GBAP1表达水平关联及差异表达情况
A：在正常的胃组织（n=324）中，rs760077的A等位基因与更低的THBS3表达相关；B：在正常的胃组织（n=324）中，rs760077的A等位基因与更高的GBA表达相关；C：在正常的胃组织（n=324）中，rs760077的A等位基因与更高的GBAP1表达相关；D：胃癌组织中THBS3 mRNA水平与癌旁组织相似；E：胃癌组织中GBA mRNA水平显著高于癌旁组织；F：胃癌组织中GBAP1 mRNA水平显著高于癌旁组织[上方为配对检验结果（32对），下方为成组检验结果（413例胃癌vs. 32例癌旁）]
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图 2 GBAP1在胃癌细胞BGC823和SGC7901中的体外表型
A：左侧为RT-PCR验证ASO在BGC823敲低GBAP1表达的效率；中间为BGC823敲低GBAP1后，其CCK-8增殖曲线结果；右侧为BGC823敲低GBAP1后，其克隆形成能力结果；B：左侧为RT-PCR验证ASO在SGC7901敲低GBAP1表达的效率；中间为SGC7901敲低GBAP1后，其CCK-8增殖曲线结果；右侧为SGC7901敲低GBAP1后，其克隆形成能力结果；*P<0.05，**P< 0.01，***P<0.001
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图 3 GBAP1敲低的体内荷瘤表型结果
A，D：敲低GBAP1后，体内荷瘤的增殖能力减弱；B，E：对照组与敲低GBAP1组的剥离移植瘤照片；C，F：敲低GBAP1后，剥离移植瘤的重量显著低于对照组；**P<0.01，***P<0.001
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图 4 GBAP1的转录组测序及下游基因共表达
A：GBAP1敲低组与对照组的差异表达基因热图（上调基因401个；下调基因740个）；B：740个下调基因富集的前10个通路；C：RT-PCR验证GBAP1敲低后，氨基酸合成代谢通路关键酶基因PHGDH、PSAT1和PSPH的表达水平降低；D-F：TCGA数据库胃癌组织中（n=413），GBAP1表达与（D）PHGDH、（E）PSAT1和（F）PSPH表达的相关关系；*P<0.05，**P<0.01
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