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摘要: 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其中肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）占25%~30%。MIBC的标准治疗方式为新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）+膀胱癌根治术，而只行根治术的5年生存率低。NAC虽可杀灭微转移癌病灶，使肿瘤降期，提高患者的总生存率，仅化疗后病理降期可使患者生存获益，无效的化疗可能会延误患者治疗，如何精准选择行NAC的患者是临床面临的难题。本文将对MIBC的NAC的应用现状及疗效预测进行综述。Abstract: Urinary bladder cancer is the most common malignant tumor of the urinary system. Muscle-invasive bladder cancer(MIBC) accounts for 25%-30% of bladder cancer cases. The 5-year overall survival rate in patients with MIBC treated with radical cystectomy alone is low. Neoadjuvant chemotherapy(NAC) combined with radical cystectomy is the standard treatment for localized MIBC. NAC can destroy micrometastasis foci, downstage tumors, and improve the overall survival of patients; however, NAC is only effective in pT≤ T1 patients after chemotherapy. Ineffective chemotherapy may delay patients treatment. How to accurately select patients for NAC is a serious conundrum for clinical workers. This article will review the application status and efficacy prediction of MIBC's NAC.
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膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，全球每年诊断为膀胱癌患者超过47万例，而肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）约占30%[1]。MIBC主要术式为膀胱癌根治性切除（radical cystectomy，RC）术，然而MIBC单独手术的5年总生存（overall survival，OS）率低于50%[2]。如何提高MIBC患者的术后生存率，成为临床面临的难题。本文将对MIBC的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）精准研究进展进行综述。
1. MIBC与NAC
膀胱癌对化疗具有敏感性，联合化疗可使转移性膀胱癌总生存期延长15个月[3]。为改善预后，NAC被用于MIBC根治术前辅助治疗。研究表明，与单独手术相比，NAC可使患者10年OS提高6%，死亡风险降低16%[4]。另有研究显示，NAC可使患者5年OS从45%提高至50%，死亡风险降低14%[5]。基于以上证据，NAC被美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿协会（EAU）指南纳入Ⅰ类推荐。
MIBC有多种不同NAC方案。研究发现，吉西他滨+顺铂（GC）方案对转移性膀胱癌患者疗效与甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂（MVAC）方案相似，但GC方案化疗不良反应更轻[3]。虽尚无前瞻性研究，但GC方案已被纳入标准NAC治疗[6]。一项纳入15项临床研究的荟萃分析显示，在膀胱癌根治术后病理完全缓解率上，MVAC方案与GC方案进行比较差异无统计学意义，但GC方案的OS略低于MVAC方案[7]。一项多中心前瞻性研究结果显示，行甲氨蝶呤+长春碱+顺铂（MVC）方案的术后病理反应率（即病理降期≤pT1）为49%[8]。另有研究表明，NAC的剂量密集MVAC方案在膀胱癌根治术后病理完全缓解率（ypT0N0）上高于标准NAC[9]。基于以上证据，MVAC、MVC、GC方案均可用于MIBC的NAC。
NAC在临床淋巴结阳性（clinical lymph node involvement，cN+）患者中的疗效尚无前瞻性研究数据。一项回顾性研究结果显示，术前辅助化疗可显著提高患者OS。联合化疗+膀胱癌根治术可使cN+患者获得最佳预后，但该研究尚未明确术前及术后辅助化疗的最佳顺序及方案[10]。另外Pietzak等[11]对原发和继发性MIBC研究发现，原发和继发性MIBC对NAC敏感性差异明显，继发性MIBC患者对化疗应答率低，肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）更差。该研究行新辅助化疗患者的CSS更差可能与化疗后根治术显著延迟有关，延迟治疗可能增加化疗难治患者微转移风险。总之，行NAC生存获益仅限于RC术后病理降期的患者，部分患者可能无法从NAC中获益甚至可能延误最佳治疗时机。
目前，MIBC的NAC使用比例并不高，欧美国家NAC比例为20%~40%。中国膀胱癌联盟数据显示，NAC比例远低于10%。NAC使用不理想的主要原因：1）40%~50%MIBC患者无法完成顺铂为基础的化疗；2）30%~40%患者无法从NAC中获益，可能延误最佳手术时机；3）部分医生和患者担心化疗不良反应；4）部分医生的化疗理念欠缺，床位紧张等。NAC虽面临着一系列临床难题，但NAC治疗前若能通过分子生物学方法评估化疗敏感性，可避免无效化疗，防止治疗延误，降低治疗成本。
2. MIBC的NAC分子生物标志物研究
2.1 MIBC的NAC相关生物标志物
随着二代基因测序技术的成熟，使通过基因改变预测NAC敏感性而精准选择患者成为可能。一项纳入55例MIBC患者的NAC研究显示，10例存在ERCC2非同义突变，ERCC2突变与NAC疗效存在显著性相关，突变患者具有更佳的OS获益[12]。Groenendijk等[13]对94例MIBC患者的NAC研究表明，38例病理完全反应患者中9例存在ERBB2错义突变，而无反应患者中不存在此突变。另有研究显示，NAC疗效与FGFR突变具有显著性相关[14]。此外，铂类为基础的NAC可使DNA修复（DDR）基因突变患者OS明显延长，且患者突变负荷越高，OS获益越大[15]。一项行剂量密集MVAC新辅助方案患者的测序研究显示，15例反应组中13例存在ATM中、RB1、FANCC单独/协同突变，无反应组无以上突变；对行NAC剂量密集GC方案的患者分析发现，11例反应组中7例存在ATM、RB1、FANCC单独/协同突变，存在以上突变者具有更好的无进展生存（progression-free survival，PFS）及OS[16]。另有研究分析显示，MIBC行NAC的6个肿瘤相关基因包括TSC1、FGFR3、TERT、TP53、PIK3CA、ERBB2，及9个包括EGFR、RRM1、PD-L1、BRCA1、TUBB3、ERCC、ERCC1、异常糖基化整合素α3β 1（AG）、CK5/6膀胱肿瘤标志物，FGFR3突变及ERCC1高表达是预测NAC疗效的潜在标志物[14]。Burgess等[17]对MIBC的NAC患者研究表明，AURKA和AURKB高表达与更差无复发生存（recurrence free survival，RFS）和OS有关，这部分患者可能不适合行NAC。Waingankar等[18]回顾分析美国国家癌症数据库（NCDB）数据结果显示，NAC后病理完全缓解组OS高于病理残留组。
2.2 膀胱癌分子分型与NAC
根据乳腺癌类似分型方法，将MIBC分为UrobasalA、UrobasalB、基因不稳定型、免疫渗出型、鳞状细胞癌型[19]。有学者提出，将MIBC分为表达尿路上皮标志物的Luminal型和表达基底细胞标志物的Basal型，Luminal型常见FGFR3、TSC1基因改变，而Basal型常见RB1通路基因改变，并以此构建了47个基因的分型谱[20]。根据全基因表达谱将MIBC分为：1）Basal型：表现为p63活化、鳞状细胞分化，更具侵袭性，Basal型与LUND分型的鳞状细胞型相似，预后差，但对化疗敏感；2）Luminal型：具有PPARγ和雌激素受体活性的FGFR3突变，为潜在靶向治疗敏感型；3）p53-like型：在表达Luminal型生物标志物的基础上，同时具有野生型p53通路活性，原发或继发性化疗耐药与野生型p53通路表达相关[21]。该研究对NAC疗效分析显示，Basal型对NAC较敏感，而p53-like型患者几乎不能从NAC中获益，Basal型及Luminal型化疗后可变为p53-like型。另有根据TCGA数据库肿瘤组织测序分析，将MIBC分为管腔-乳头状（Luminalpapillary）型、管腔-浸润（Luminal-infiltrated）型、管腔（Luminal）型、基底-鳞状细胞癌（Basal-squamous）型、神经（Neuronal）型。该研究中管腔-乳头状型的预后最好，化疗敏感；管腔-浸润型对化疗不敏感，但PD-L1、CTLA4等免疫标志物表达率高；神经型对依托泊苷联合铂类化疗敏感[22]。另一项分子分型研究，基于以上4种分子分型方法，根据生物学和临床结局特性采用单样本基因组分型分类器（GSC）将MIBC分为Claudin-low、Basal、Luminal-inf、Luminal亚型。该研究中Basal型患者可从NAC中最大获益；Luminal型患者因NAC获益不大，即使未行NAC但预后也较好；Luminal-inf型患者无论是否行NAC，预后均较差；Claudin-low型患者无论是否行NAC，预后最差[23]。Seiler等[24]对化疗后存在肿瘤残留样本进行基因表达分析后，将MIBC分为CC1-基底型、CC2-Luminal型、CC3免疫型、CC4-scar型4个亚型。该研究中CC1-基底型和CC2-Luminal型分别与Basal型和Luminal表型表达一致的基因；CC3免疫型具有较高的免疫活性，包括T细胞浸润和检查点分子表达，但缺乏Basal和Luminal标记；CC4-scar型表达创伤愈合及瘢痕相关基因，CC4-scar型患者预后最好。
3. 结语
综上所述，MIBC标准治疗是以顺铂为基础的NAC+膀胱癌根治术。术后病理完全缓解是MIBC的重要预后因素，但只有约1/3的患者可达到术后病理完全缓解。因此，预测NAC敏感性，防止治疗延误是临床亟待解决的难题。虽然一些研究支持将基因变化作为NAC敏感性的潜在生物学标志物，但由于相关研究纳入病例数较少，这些生物标志物尚无法被MIBC治疗指南推荐用于预测NAC疗效。目前，有多种基于不同计算方法的MIBC分子分型，这些分型多基于患者不同预后及对药物敏感性的差异进行基因分型，未来对每个亚型组织病理学和分子特征的研究将为MIBC治疗反应或耐药机制提供重要信息，这些耐药途径可能成为未来新药物的潜在靶点。MIBC的遗传学和分子特征有助于个体化选择NAC，但现有的数据尚无法为MIBC的NAC疗效预测标志物提供足够证据支撑。未来需根据新发现的突变位点或新的分子标记物进行探索，以更多高级别证据来验证和确定预测NAC疗效的生物标志物。
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